Leonard Shelby (Guy Pearce) è alla ricerca del killer che ha violentato e ucciso la moglie. Le sue personali indagini sono rese ancora più difficili dal fatto che soffre di una rara e incurabile forma di amnesia dovuta ad un trauma cranico. Leonard dimentica nomi, persone ed eventi accaduti solo pochi minuti prima. Di chi fidarsi allora? Forse di Todd (Joe Pantoliano), un ambiguo poliziotto che sembra essere un vecchio amico, oppure di Natalie (Carrie - Anne Moss) bella, intrigante e misteriosa? O forse è meglio non fidarsi di nessuno, neppure di se stessi?

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